科学让药价一直飞（1）

找窍门为上

　　你经常会听到大家谈论药价为什么昂贵：因为医药企业的贪婪、专利制度、政府干预，资本主义制度本身。所有这些因素的确抬高了药价，但还有一个经常被彻底忽略的很重要的因素：药价高昂是因为药物发现的科学非常艰深。而且只会越来越难。其实纯粹以科学水平来说，药品从最初发现到最终上市的过程比把人类送上月球还难，有很多事实可以证明这一论点。在连续几篇网帖中，我会着重描述新药品发现中必然存在的纯粹科学难题。我希望这会让外界多了解一些为什么制药成本并不是都与金钱和权力挂钩，而主要是因为科学未知和科学难关；我认识的一位顶尖科学家打趣道：“药价高不是因为我们是魔鬼，而是因为我们是笨蛋。”
　　其实我完全可以就此停笔，对药物发现的科学道路如此曲折的主要原因做一个简单的解答：因为生物学太复杂了。第二个原因是因为我们正在解决的是一个经典的多变量优化问题，只是要优化的变量又涉及到一个既难懂又复杂而且还不可预测的系统。
　　长一点的答案会更有趣。事实很简单，我们仍然不明白生物系统的运作方式——这里指人体——还没达到那种程度，即让我们能够预先合理地用有机小分子改善、减轻或治愈疾病。我们之所以一直能取得非同寻常的成功，要归功于人类的聪明才智以及纯粹的好运气。但科学探索之路依旧漫长；我们现有的药物里还没有哪种会对疾病几乎总是有效而且没有任何副作用的。像癌症和阿尔茨海默症等最严重疾病仍然没找到解决方案，即便生物学、化学和医药学在过去一百年里取得了非凡的进步，我们离最终答案依然遥远。
　　然后是为什么发现药物如此困难的简单原因；因为我们处理的是超越我们理性认识的生物系统，也因为我们想让分子去干扰我们并不完全理解的系统，而且还被迫满足多个限制条件。这就像要求你在黑暗中找一只黑猫，另外规定一只脚要绑在你头上，而且你只有三次机会。
　　在后续几篇网帖里我将专门讨论造成这种不完全理解的具体因素。我们的目的不是要列出发现新药过程中所有可能的复杂因素，而是让大家大致了解一下药物科学家在最基本层面所面临的重大难关，其中一些难题几十年前就已经知道了，但还是没有办法越过这些障碍。我们要明白这点，即使是在基础层面我们都还在黑暗中摸索。这迫使我们往往只能不断尝试，用笨拙的爱迪生式的试验和错误引导我们向前，尝试一百种方法后才有一种成功。如果能用一个词来描述整个药物发现和发展的过程，那就是“消耗”；大约95%进入临床试验阶段的候选药物都会失败，最常见的原因是没有疗效，其次是无法接受的副作用。正如我们将看到的，在最初阶段很难预测这当中任何一个因素。难怪药物发现如此昂贵。
　　为了理解药物设计者面临的科学难题，从基本层面了解药物如何工作十分重要。几乎所有的药物都是称作“小分子”的东西，也就是，像阿司匹林这种有机小化合物，由几十个原子、键、环(如苯环)构成。最近像抗体这样的“大分子”重新出现，但现在我们只关注小分子。这次讨论的目的，也就是小分子药物背后的机制可以归结为一句话：药物的工作原理是绑在蛋白质上后改变蛋白质功能。我们都知道，蛋白质是生命系统的主要劳动力，执行从生长修复到反应攻击的每一项重要任务。无论说到哪种生理过程，从做出免疫反应到冒出创造性思维，总会有几个关键蛋白质从中协调反应。难怪几十万蛋白质在人体内的良好协作对健康必不可少，所以协作不良会引发疾病也很正常。虽然理论上整个人体蛋白质网络受到这样或那样的干扰后才会生病(这是系统生物学学科最感兴趣的问题)，幸运的是，对于药物设计者来说，通常只有少数关键蛋白是所有疾病的主要捣蛋鬼。
　　疾病不同蛋白质出现故障的方式也不同。例如癌症中典型的影响细胞生长的蛋白质生产过多的情况，也有减缓细胞生长的蛋白质生产不足的情况。由于蛋白质结构突变引发疾病的这种情况最常见，也就是细胞自然分裂过程中进化奇迹展示了不幸一面的后果。特定蛋白质生产过多其实是最严重疾病的共同致病因素。解决方案听起来很简单：找到一个小分子，把它绑在这种蛋白质上阻止蛋白质变异，这在药物发现方面的说法是药物“标靶”。
　　但我们的麻烦也从此开始了。首先，需要大量艰巨的生化和遗传实验进行追踪分析，确定特定的蛋白质到底是不是真正的致病因素。药物在临床试验阶段失败的主要原因之一是，设定为药物标靶的蛋白质对疾病疗效不明显，尤其是针对大范围病人时。有几种方法来探测蛋白质与特定疾病状态的相关性。有时人类自然遗传实验会带来意外的线索，从中可以观察到蛋白质偶然突变的影响；例如最近大家非常关注的心脏病标靶蛋白质，即PCSK9蛋白质，对它重要性的认识一部分是因为，发现这种蛋白质在得克萨斯州一位年轻健美操教练体内产生突变，结果造成令人难以置信的低胆固醇水平。但这种情况很罕见；更多的情况是，科学家们必须利用基因工程技术人工抑制蛋白质活动，找出它是否真的是特定疾病状态的致病因素或者缺少它才致病。
　　但是，即使确定了蛋白质的致病作用，也不是所有的蛋白质都能绑在人造小分子后被调整，原因很简单，进化过程中完全不存在让它这样做的理由。例如治疗心脏病的药物立普妥(阿托伐他汀)，可以绑定并阻止一个称为羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)的还原酶起作用，还原酶是胆固醇合成初期的关键蛋白。胆固醇是生命系统最为重要的结构和信号分子之一，数十亿年前的自然进化已经固定了蛋白质和基因的组装线。没有合理的理由让大自然选择应该将羟甲基戊二酰辅酶A的还原酶绑定在一个十亿年以后才出现的畅销药物上。然而，我们就是化学家和大自然的共同智慧的受益者，现在我们有了历史上最重要的治疗心脏病的药物。
　　羟甲基戊二酰辅酶A还原酶可以绑定立普妥，但其他许多蛋白质无法绑定。因为这个还原酶能够绑定在立普妥上，所以它具备“成药性”。然而，其他许多蛋白质都不具备“成药性”，几十年不断尝试着用小分子使他们“成药”，结果都失败了；一个很好的例子就是称作Ras的蛋白，五分之一的癌症中都能发现Ras蛋白质突变并过度生产(但最近非常有希望能让Ras成药，这点我会在另一个网帖里具体讲述)。上文提到的PCSK9也已经证明目前还不具备“成药性”。其实业界普遍认为，现在药物发现是难上加难了，因为在上世纪八十年代和九十年代大部分成药蛋白质都已经挑选完了；这是新药物数量减少的所谓“最容易实现目标”的理论。蛋白质可能无法成药有几个原因，但最常见的原因之一是：成药蛋白质有又小又深的完美口袋，可以装进小分子，就像锁眼能够插进钥匙。另一方面，无法成药蛋白质上只有边缘向四周延伸的浅槽；小分子绑在这种表面的难度类似攀岩者在巨大岩壁上寻找落脚点。然而，我们也必须要记住的是，将一种蛋白质称作“无法成药”可能只是暂时承认科学上还未知，未来技术进步后也许会让这种蛋白质成药。既是致病主要因素又有成药性的蛋白质被称作“有效标靶”，代表这个蛋白质现在已经为药物发现做好了准备。
　　总之，药物发现遇到的第一个问题就是，即使特定蛋白质会导致特定疾病，它可能也无法用作成药蛋白质。此外，即使我们能让这个蛋白质具备了成药性，其他与疾病相关的蛋白质可能会生产过多来弥补成药蛋白损失的功能。这种情况经常发生在癌症上，这就是为什么癌症病人常常对特定药物产生抗药性；当用药物阻止一种蛋白质后，其他变异后异常活跃的蛋白质会接替被阻止蛋白质的工作，如同电路旁路一样。这种情况也经常发生在抗生素上，细菌可以生产出其他致病蛋白质来补偿药物标靶的作用，有时甚至能生产出摧毁药物的蛋白质。目前几乎不可能预测这种另外重新布线的方式，这也让药物发现过程中缺少预测能力的情况更为严重。
　　以上是几篇连续网帖的第一篇。药物发现很困难有两个初始阶段的原因；很难找出哪些蛋白质致病，即使找到他们，可能由于他们没有成药特性也无法绑到小分子药物上。在下一篇的网帖中，我们将看到，如果我们真的找到了这些蛋白质，我们能找到针对它们的药物吗？换句话说，药物从何而来？

翠堤春晓

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